Эллин
Либерман,
доктор
медицины,
профессор
медицинского
факультета
университета
Южной
Калифорнии,
г.
Лос-Анджелес
(США)
Синдром
гемолитической
уремии (СГУ) и
болезнь
Мошковица
(тромбогемолитическая, тромбоцитопеническая пурпура или тромботическая микроангиопатия)
(Hemolytic
Thrombocytopenic Purpura, Moschcowitz syndrome)
ВСТУПЛЕНИЕ
СГУ был впервые описан в 1955 году швейцарским гематологом Гассером.
Гассер описал пять фатальных педиатрических случаев и выделил характерные черты (main features of HUS):
острая почечная недостаточность (ОПН)
гемолитическая анемия
тромбоцитопения
морфология: некроз коркового вещества почки
СГУ в настоящее время встречается по всему миру. В данном материале освещаются клинико-морфологические особенности, этиопатогенез и лечение.
СГУ
у детей в
Северной
Америке и
Европе
(HUS in America and Europe)
На рисунке отражена значимость одного штамма E.coli 0157:H7, обнаруженного в начале 80-х годов XX века в Канаде. В первом столбце представлены все случаи, во втором – случаи, связанные с веротоксином (то есть, эндотоксином, происходящим от коли-бактерий). В третьем столбце отражены те случаи, в которых бактериальные культуры оказались положительными на этот штамм E.coli 0157:H7.
Cases of HUS in children in N. America and Western Europe
ИТОГИ
КЛИНИЧЕСКОГО
ЗАКЛЮЧЕНИЯ (Clinical Conclusion)
СГУ – заболевание, чаще поражающее детей раннего возраста. После продромальной диареи, слабой или сильной, обозначающейся как Д +, а также в некоторых случаях после инфекции верхних дыхательных путей (Д-), у детей развивается гемолитическая уремия и ОПН. Изначально существовало мнение, что заболевание затрагивает исключительно почки, но за последние десятилетия стало очевидным, что в процесс заболевания вовлекаются многие органы и системы.
Внепочечные
проявления: (non-renal findings)
ЦНС: конвульсии, инсульт (в особенности коррелируют с плохим прогнозом корковая слепота, орпистотонус и галлюцинации).
Сердце: миокардит и миокардиопатия.
ЖКТ: некроз кишечника, колэктомия, колит, стриктуры, некроз поджелудочной железы..
Печень: дисферментия, повышение билирубина.
В госпитале Childrens г. Лос-Анджелеса в течение последних 30-ти лет было пролечено более 400 детей с данным заболеванием.
Лабораторные
признаки: (laboratory findings)
Гематологические: микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), повышенный уровень лактатдигидрогеназы (ЛДГ), ретикулоцитоз, пониженный гаптоглобин сыворотки (не всегда зависит от степени гемолиза).
Почечные: гематурия (эритроциты и гемоглобин), повышенный азоттмочевины в крови, повышенный креатинин, повышенный калий, повышенная мочевая кислота, пониженный натрий и кальций, повышенный фосфор.
Мазок периферической крови: необходимо обратить внимание на большое разнообразие в размере и форме эритроцитов. Следует отметить наличие эритроцитов с выступающими шиповидными отростками (шизоцит). Эти проявления характерны для МАГА. Нейтрофилы часто отличаются гиперсегментироваными ядрами, тромбоциты в целом крупноватые.
Here must be the picture of peripheral
blood (but we have no scanner, sorry)
Виды СГУ (different kinds of HUS)
характерная Д+
нехарактерная Д-
повторяющаяся
семейная рецидивирующая или наследственная
вторичная злокачественность, фармакологические средства
Обстоятельства, отрицательно влияющие на прогноз:
- суровый климат (холод)
- форма Д+, семейная, вторичная
- Д+ или Д- повторяющаяся
- продолжительная анурия (>72 ч.)
- кома, инсульт, конвульсии
- выраженная гипертония
- поражение ЖКТ
- лейкоцитоз > 20.000
- ранний возраст (до 2 лет)
- морфологические находки в клубочках: тромботическая микроангиопатия
Лечение (treatment)
- инфузия плазмы (помогает облегчить остаточные почечные и нейрологические явления; рекомендуется при всех формах СГУ с вовлечением ЦНС).
- плазмаферез (снижает интоксикацию)
- антитромботические средства (эффект не показан)
- простагландины PGI2 (известны отдельные случаи улучшения)
- гамма-глобулин (эффект не показан)
- витамин Е (возможно, эффективен у детей)
- Synsorb PK (синтетический рецептор на веротоксин, прикрепленный к носителю – нейтрализует токсины кишечной палочки)
СГУ У ВЗРОСЛЫХ (HUS in adults - survival)
|
Острый
и
долгосрочный
прогноз для
детей[1]
(prognosis for children) |
||
|
|
количество |
процент |
|
полное выздоровление |
170 |
66% |
|
смерть во время острой фазы |
23 |
9% |
|
терминальная стадия |
24 |
9% |
|
ХПН |
11 |
4% |
|
поздние остаточные явления |
30 |
12% |
|
Причина смерти у 260 детей
(1955-91)[2] (causes of death in children) |
|
|
ЦНС |
47% |
|
внезапная смерть по неизвестным причинам |
16% |
|
сердечно-сосудистые причины |
6% |
|
шок |
6% |
|
желудочно-кишечные причины |
6% |
|
другие причины |
13% |
|
Рецидивирующий
СГУ у детей:
исход у лиц,
заболевших
в детском
возрасте (на
основании двадцатилетнего
наблюдения)[3]
(recurrent HUS) |
||
|
n=67 |
количество пациентов |
% |
|
выжило |
43 |
64 |
|
умерло |
11 |
16 |
|
терминальная стадия почечной недостаточности |
3 |
4 |
|
ХПН |
2 |
3 |
|
гипертония |
2 |
3 |
|
неизвестно |
4 |
6 |
|
Причины смерти:
CHILDRENS HOSPITAL OF LOS ANGELES (causes of death) 1954-1996 г |
|||
|
Случай |
Год |
Вид
терапии |
Причина
смерти |
|
1.НЕ
БЫЛО
ДОСТУПА К
ГЕМОДИАЛИЗУ |
|||
|
1 |
1954 |
поддерживающая терапия |
отек легких |
|
2 |
1954 |
поддерживающая терапия |
сепсис после спленэктомии |
|
3 |
1958 |
поддерживающая терапия |
застойная сердечная недостаточность |
|
4 |
1960 |
поддерживающая терапия/стероиды |
гиперкалиемия |
|
5 |
1963 |
поддерживающая терапия/стероиды |
уремия |
|
2. ПРИ ГЕМОДИАЛИЗЕ (during hemodialysis) |
|||
|
6 |
1966 |
гемодиализ |
сепсис, изнурение организма |
|
7 |
1967 |
гемодиализ/гепарин |
септический артрит |
|
8 |
1967 |
поддерживающая терапия |
застойная сердечная недостаточность |
|
9 |
1975 |
поддерживающая терапия |
уремия |
|
10 |
1976 |
гемодиализ |
техническая |
|
11 |
1982 |
гемодиализ и две пересадки |
сепсис |
|
12 |
1986 |
гемодиализ |
кровотечение |
ТРОМБОТИЧЕСКАЯ
МИКРОАНГИОПАТИЯ
(Thrombotic microangiopathy)
СГУ и ТТП являются вариантами тромботической микроангиопатии, при которой основные места повреждения и поражаемые органы отличаются друг от друга
СГУ ТТП
тромбоцитопения тромбоцитопения (ЦНС)
МАГА МАГА
ОПН повышение температуры, почечные аномалии
Другие признаки проявляются по-разному. При ТТП особо характерны повреждения ЦНС.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА
ТТП ОТ СГУ (differential diagnosis)
|
Характерное
свойство |
ТТП |
СГУ |
|
Возрастная группа |
взрослые |
дети |
|
Принадлежность к африканской расе |
часто встречается |
редко |
|
Продромальные желудочно-кишечные симптомы |
отсутствует |
часто встречаются |
|
Жар |
почти у всех |
от 5 до 20% |
|
Неврологические |
преобладают |
редко |
|
Почечные |
от 1+ до 3+ |
4+ |
|
Рецидивы |
частые |
редко |
|
Лечение: плазмоферез |
облегчает |
для D- |
|
Выживание |
60-90% |
>90% D+; D- по-разному |
(Robson WLM et al., Current Problems of Pediatrics, 1993)
ПАТОГЕНЕЗ (pathogenesis)
СГУ – нарушение, возникающее в восприимчивом организме, подвергающимся инфекции от проникающей в него инфекции, при посредстве изменений во взаимодействиях тромбоцитов с эндотелием, вызванных появлением паразита в среде хозяина
тромбоциты---------------------------------------эндотелий
ЭНДОПЕРОКСИДЫ (PGH2)
в
сосудистой
ткани,
в
эндотелиоцитах,
в
тромбоцитах
в культуре
простациклин (PGI2) тромбоксан (TxA2)
антиагрегация агрегация тромбоцитов
тромбоцитов
ПАТОГЕНЕЗ
КЛАССИЧЕСКОГО
СГУ (D+
типичная
форма)
(pathogenesis of classic HUS)
Желудочно-кишечная
инфекция
Эндотоксин
Почечно-сосудистая сеть
почечный энодотелий задействование тромбоцитов ---отложение
повышение vWF агрегация фибрина
понижение PGI2 адгезия
истощение тромбоцитов
неадекватный фибринолиз
Комментарии к схеме: концепция, которую мы здесь пытаемся продемонстрировать говорит о том, что вирулентные бактерии, проникающие в организм в достаточно вредной дозе (инокулят), производят эндотоксины, непосредственно оказывающие разрушительное воздействие на слизистую ЖКТ. Токсин способен проникнуть сквозь кишечную стенку со стороны слизистой до поверхности серозной оболочки: таким образом, эндотоксины попадают прямо в кровь. Кроме этого, токсин самостоятельно вносит изменения в эндотелий почек и кровеносных сосудов, активируя тромботическую реакцию. Тромбоциты прилипают к стенкам сосудов и лопаются, выбрасывая содержимое. В почке откладывается фибрин, который не лизируется в следствие подавления фибринолиза а также в связи уровня тканевого активатора плазминогена, обычно производимого эндотелием.
E. coli 0157:H7 – первое
появление
Впервые обнаружена в 1983 г.
Причина вспышек СГУ и геморрагического колита
Встречается повсеместно
В последнее время смертность растет
E. coli-производящий
веротоксин (VTEC) 0157:H7 и (E. coli and verotoxin)
веротоксин
(ВТ) в стуле
больных[4]
|
субъекты |
VTEC & VT |
только VTEC |
только VT |
всего (%) |
|
больные (n=40) |
9 |
3 |
12 |
24 (60%) |
|
контроль (n=40) |
0 |
0 |
0 |
0 |
Комментарий: Д-р Кармали впервые обнаружил связь между данным штаммом E. coli и вспышками заболеваний и таким образом, проложил путь ко многим годам плодотворных исследований. Его открытие и дальнейшие эпидемиологические труды легли в основу нынешнего взгляда на патогенез этого заболевания.
E. coli 0157:H7 и вспышки
в Северной
Америке
(E. coli in North America)
Носители
и пути
передачи:
молотая говядина
ростбиф
бутерброды
вода, особенно в бассейнах
непастеризованное молоко
непрокипяченый застоявшийся яблочный сок (все фрукты необходимо тщательно мыть)
неизвестные причины
непосредственный контакт с носителями инфекции
члены семьи, готовящие/подающие пищу.
E. COLI 0157:H7
На основании самой последней информации, полученной в Центрах контроля и предотвращения заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA), а также по данным экспертов пищевой промышленности и экспертов по здравоохранению и эпидемиологов, сложилось следующее представление о последовательности вспышек заболеваний, обусловленных штаммом E. coli:
Откармливание скотины антибиотиками – возникновение вирулентных штаммов, не поддающихся антибиотикам – колонизация и рост бактерий в животных – бактерии в сыром мясе – возникновение заболевания у восприимчивых людей, употребивших в пищу зараженные продукты (дети, престарелые).
РОЛЬ СОСУДИСТОГО ЭПИТЕЛИЯ
(The role of vascular epithelium)
нейтрофилы эндотоксин веротоксин нейраминидаза
протеазы
антитела, связывающие комплемент фармакологические
препараты
пониженный PGI2
повышенный vWF
пониженный
тканевой
активатор
плазминогена
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
(Pathophysiology)
В последние годы особое внимание привлекает молекулярная биология повреждения эндотелиоцитов. Ниже приведен результат в сжатой форме.
- Микробиология E.coli 0157:H7 и другие серотипы E.coli.
- Воспалительные медиаторы (эндотоксин, нейтрофилы)
- Оксид азота – мощное средство повреждения сосудистого эпителия
Краткие
замечания о
трансплантации
у детей с СГУ
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
(transplantation)
Данные представлены NAPRTCS – North American Renal Transplant Cooperative Study (Северно-американское кооперативное исследование по трансплантации почки). Это добровольческая организация, собирающая данные по гемодиализу и трансплантации у детей. Ниже приведены данные, охватывающие 1994 год.
Общее количество пациентов: 3,321
Общее количество трансплантатов: 3,597*
* многие дети подвергаются многократным пересадкам
Из них, больные СГУ составляли 2,9% - 95 человек. 43 была пересажена почка от живого члена семьи. Остальные пересадки были проведены с использованием трупной почки.
Ниже
представлена
актуарная
схема выживания.
Здесь
отражено
количество
детей, находящихся
в какой-то
конкретно
момент во времени
«в опасности»
или в
категории риска.
Главное, что
следует
отметить, это
то, что дети,
получившие
почку от
живого
донора, в
целом
показали
результаты
лучше, чем
дети с
пересаженной
трупной
почкой.
Последние
данные
говорят о
том, что эти
кривые
улучшаются
по мере
приобретения
дальнейшего
опыта и новых
средств воздействия.
The scheme of survival
LRD – живой родной по крови донор
CAD – донор-труп
ИТОГИ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
(Conclusion)
D+ является основной причиной почечной недостаточности у детей. За 40 лет удалось достичь снижения смертности и заболеваемости. По штамму E coli 0157: Н7 опубликовано очень малое количество данных, недостаточна и информация по последствиям заболеваний, спровоцированных данным штаммом.
Во всем мире признано эпидемиологическое значение E.coli 0157: Н7. Для некоторых видов СГУ (атипичного, СГУ D-, рецидивирующего, семейного, вторичного) прогноз менее положителен. СГУ у взрослых протекает более тяжело, чем у детей.
Патогенез заболеваний: эндотоксемия E.coli 0157: Н7; цельность сосудистых эндотелиальных клеток подвергается нарушению при непосредственном воздействии эндотоксина, а также цитокинов, воспалительных медиаторов. Нарушенный фибринолиз нарушает способность почки к фильтрации.
При трансплантации лучший результат достигается при пересадке почки от живого донора. Рецидивы случаются у небольшого количества пациентов, но представляют собой серьезную проблему.